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天博tb官网下载链接:生命科学学院青年教师王丽君在Nature Communications发表论文

发布时间:2022-11-17投稿:杨倚天浏览次数:

近日,天博tb官网下载链接心血管研究所青年教师王丽君在运动锻炼改变心脏RNAm6A修饰防治心血管疾病方面取得新进展,揭示了运动锻炼通过抑制METTL14降低心脏mRNA m6A水平维持心脏稳态的新机制。相关成果以“METTL14 is required for exercise-induced cardiac hypertrophy and protects against myocardial ischemia-reperfusion injury”为题发表在Nature Communications(https://www.nature.com/articles/s41467-022-34434-y)杂志,肖俊杰教授为通讯作者,天博tb官网下载链接为第一完成单位。



心力衰竭是心血管疾病常见的终末期结局,预后差。心力衰竭发生时往往伴随着心肌细胞的慢性丢失和心肌细胞功能紊乱,因此,促进心肌细胞存活成为防治心力衰竭的关键。运动训练可以诱导生理性心肌肥厚的发生,从运动心脏中挖掘出的关键分子及信号通路具有“一石三鸟”效应,即运动中的关键分子能促进心肌细胞肥大和增殖、增强心肌细胞抵抗凋亡的能力,从而对心脏起到保护作用。尽管在心力衰竭和运动诱导生理性心肌肥厚等干预条件下,转录因子和转录共激活因子等已经被关注和研究,但是可能影响关键蛋白表达和心脏功能的心脏mRNA的转录后调控研究甚少。RNA m6A是哺乳动物细胞中高度保守且分布广泛的修饰,在基因转录后调控中发挥重要作用。在心血管系统中,RNA m6A修饰被发现参与心脏稳态维持和疾病的发生,然而,运动锻炼是否通过调节RNAm6A修饰介导心脏稳态维持及其在生理性心肌肥厚中的作用尚不清楚。该研究发现运动锻炼降低小鼠心脏中mRNA m6A甲基化水平。运动锻炼后,心脏RNAm6A甲基转移酶METTL14在RNA m6A甲基化水平和蛋白质水平均显著性下调;进一步研究METTL14介导的RNAm6A修饰在心肌细胞中的功能和机制研究表明,沉默METTL14会抑制Phlpp2mRNA m6A修饰并激活Akt-S473,进而调节心肌细胞的生长和凋亡。在体内,野生型METTL14过表达可以增加心脏mRNAm6A的甲基化水平并阻断运动诱导生理性心肌肥厚的发生,然而MTase失活突变体METTL14则不具有该功能;心脏特异性抑制METTL14可以减轻急性心肌缺血再灌注损伤以及心肌缺血再灌注重构所致的心功能障碍。该研究明确了METTL14是介导运动锻炼诱导的生理性心肌肥厚的关键RNAm6A甲基转移酶,抑制METTL14在运动锻炼抗心血管疾病中具有关键作用。该研究解析了运动锻炼时心脏中RNAm6A的图谱变化,为深入理解运动锻炼保护心血管健康的理论知识和开发运动锻炼替代性药物治疗心血管疾病奠定了基础。



荷兰乌特勒支大学、哈佛大学的研究者也参与了该研究。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市教委科研创新重大项目、上海市“曙光计划”等项目的大力资助和支持。


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